Terapiile cu celule CAR-T au reușit, în ultimul deceniu, rezultate spectaculoase în cancerele de sânge, dar s-au lovit mereu de un perete atunci când au fost îndreptate împotriva tumorilor solide. Un raport publicat în The New England Journal of Medicine și prezentat de ScienceAlert descrie prima fisură serioasă din acel perete: regresia completă a unui hepatoblastom, un cancer hepatic malign, la un băiat de trei ani.
Un dosar medical care arăta fără ieșire
La momentul diagnosticului, copilul avea în lobul stâng al ficatului o masă tumorală de 11,2 pe 9,6 pe 7,1 centimetri. Boala se răspândise deja la pulmoni, iar investigațiile indicau și posibile localizări osoase. A urmat traseul standard, dus până la capăt: trei cure de chimioterapie, extirparea chirurgicală a tumorii hepatice principale și două operații separate pentru metastazele pulmonare.
Niciuna nu a ținut. Cancerul a revenit rapid, cu o tumoră nouă în pulmoni. În acel punct, băiatul a fost inclus în studiul CARE, primul test pe oameni al unei forme experimentale de terapie cu celule CAR-T.
Cum a fost construită terapia
Tratamentul, numit GPC3-CAR, a fost fabricat din propriile limfocite T ale pacientului, modificate genetic astfel încât să recunoască glipicanul-3 (GPC3), o proteină exprimată masiv în cancerele hepatice. Peste această țintire, cercetătorii au adăugat gene care determină celulele să producă două proteine imunitare, interleukina-15 și interleukina-21, pentru a le prelungi viața și a le crește capacitatea de a distruge tumora, pe baza rezultatelor obținute anterior în modele preclinice.
Copilul a primit două perfuzii. După prima, răspunsul a fost parțial, confirmat atât de tomografii, cât și de scăderea nivelului de alfa-fetoproteină din sânge, un marker al activității tumorale. Opt săptămâni mai târziu a urmat a doua doză, iar imagistica de control nu a mai găsit niciun semn de boală, în afara unor cicatrici reziduale. La 12 luni de la tratament, pacientul rămânea fără boală.
Ce spun cercetătorii
Detaliul care i-a impresionat cel mai mult pe autori nu este doar dispariția tumorii, ci contextul în care s-a produs. „Acest caz demonstrează că un răspuns complet și durabil într-o tumoră solidă rezistentă la chimioterapie poate fi obținut integral în regim ambulatoriu, fără toxicitate sistemică”, a declarat David Steffin, primul autor al lucrării și medic oncolog pediatru la Baylor College of Medicine din Houston, Texas, potrivit ScienceAlert.
Coautorul studiului, oncologul pediatru Andras Heczey, de la Seattle Children’s Hospital și University of Washington, a formulat concluzia mai prudent: „Studiul aduce dovezi că aceste celule CAR-T de nouă generație pot fi o abordare sigură și eficace în hepatoblastom și subliniază nevoia unei evaluări suplimentare la pacienții cu tumori solide GPC3 pozitive”.
De ce tumorile solide au fost mereu problema
Primele terapii CAR-T au fost autorizate în 2017 pentru leucemii și limfoame, iar succesul lor în cancerele hematologice a creat așteptări uriașe. Transferul către tumorile solide s-a dovedit însă mult mai greu: celulele modificate trebuie să ajungă fizic în masa tumorală, să supraviețuiască într-un micromediu care le inhibă activ și să găsească o țintă prezentă pe celulele bolnave, dar absentă pe cele sănătoase. Alegerea GPC3 și adăugarea interleukinelor răspund exact acestor trei obstacole.
Hepatoblastomul este cea mai frecventă tumoră hepatică malignă a copilăriei, dar rămâne o boală rară, cu câteva cazuri la un milion de copii pe an. Formele localizate au șanse bune de vindecare prin chimioterapie și chirurgie; recidivele rezistente, ca în cazul descris, aveau până acum prognostic foarte prost. La nivel global, cancerul hepatic rămâne a treia cauză de deces prin cancer, ceea ce explică atenția acordată oricărei abordări noi.
Precauția obligatorie
Este vorba despre un singur pacient, într-un studiu de fază timpurie. Până când rezultatele vor fi reproduse pe grupuri mai mari, nu se poate spune nici cât de eficientă este terapia, nici cât de sigură pe termen lung. Testarea continuă în studiul CARE, derulat la Baylor College of Medicine, și într-un trial paralel numit IMPACT, coordonat de Seattle Children’s Hospital. GPC3-CAR nu este un tratament disponibil, iar accesul se face exclusiv prin înrolare în studii clinice, discutată cu medicul curant.
Direcția generală rămâne însă promițătoare și se leagă de alte progrese recente din imunoterapie, de la terapiile care ar putea elimina chimioterapia la pacienții cu cancer de sânge până la vaccinurile terapeutice testate în Statele Unite. În paralel, cercetările despre rolul fondului genetic în apariția cancerului ajută la selectarea pacienților care ar putea răspunde cel mai bine.
Surse:Raportul publicat în The New England Journal of Medicine.
